吴佩孚少时读私塾，22岁考中秀才。清光绪二十三年（1897）因与乡绅“翁爷”失睦，出走北京，以占卜、卖字为生。光绪二十四年（1898）投天津淮军聂士诚部，当勤务兵；同年入开平武备学堂步兵班学习，光绪二十六年（1900）回部队任后路炮队队官。光绪二十八年（1902）入保定陆军速成学堂测绘科学习，回队后被授予陆军中尉、上尉衔。光绪三十二年（1906）任北洋军第三镇第十一标第一营管带。宣统三年（1911）辛亥革命暴发，吴佩孚跟随第三镇统制曹锟镇压山西革命军，升为第三标标统（翌年改称第三团，吴任团长），1914年升任第六旅旅长。1916年又随曹锟入川，镇压护国军，被授予陆军中将衔。张勋复辟后，与张勋部战于丰台、天坛，获全胜。1917年代理第三师师长兼前敌总指挥，在湖南岳阳、长沙等地与护法军作战。这时，担任代理总统的直系首领冯国璋与皖系总理段祺瑞争权夺利，吴佩孚附合冯国璋，与段祺瑞相对抗。1918年6月，被授予“孚威将军”衔；8月，从湖南衡阳发出通电，反对段祺瑞的“武力统一”政策，主张南北议和。1919年五四运动爆发，吴佩孚于衡阳通电全国，反对在《巴黎和约》上签字，主张取消中日密约。同年12月，冯国璋病死，吴佩孚成为地位仅次于曹锟的直系军阀首领。1920年5月，不听段祺瑞的命令，自衡阳领兵北撤，随后通电反对皖系“安福俱乐部”把持政权。7月，直皖战起，他联合奉系军阀张作霖，大败皖军，直奉两系军阀共同控制北京政府。9月，吴佩孚任直鲁豫巡阅副使。1921年8月升任两湖巡阅使。

　　1922年4月，第一次直奉战争爆发，奉系败走关外。黎元洪任大总统后，授予吴佩孚“孚威上将军”衔。1923年2月，吴佩孚镇压京汉铁路工人大罢工，造成“二·七”惨案。10月，曹锟贿选总统后，任其为直鲁豫巡阅使，驻洛阳，控制鄂、豫、直、陕等省，得到英、美帝国主义的大力扶植。

　　1924年第二次直奉战争爆发，吴佩孚任讨逆军总司令，因直系将领冯玉祥回师北京发动政变而大败，率残部2000余人先逃至武汉，不久退入鄂豫交界的鸡公山。1925年3月又逃至岳州，受湖南军阀赵恒惕庇护。10月孙传芳于江苏发动反奉战争，吴佩孚前往武汉，通电全国，自称受14省区将领推举，就任讨贼联合军总司令。1926年下半年，北伐军挥师北上直抵武汉。吴佩孚的主力在汀泗桥、贺胜桥、武昌等战役中被歼。1927年，吴佩孚率残部投奔四川军阀杨森、刘存厚，打着“孚威将军”旗号企图东山再起。

　　1930年北伐成功，蒋介石两度邀其出山从政，因杨虎城劝阻，未就。1932年1月，吴佩孚到达北平，居东城什锦花园，虔念弥陀。1937年抗日战争全面爆发后，华北地区沦陷，日军利诱吴佩孚出任北平维持会长。吴佩孚以“日本从中国撤军”为条件相拒绝，在给汪精卫的复信中表示“誓与国家生存，同其命运”。这一时期，吴佩孚所赋《满江红》词中有“何日奉命提劲旅，一战恢复旧山河”之句。

　　1939年，吴佩孚突患牙疾，高烧不退。12月4日，经日本牙医寺田施行手术后，于当晚暴卒，时年65岁。国民政府追认他为陆军一级上将。

　　吴佩孚有“儒将”之称，喜读《春秋》，遗著有《春秋正识证释》、《易箴》、《大丈夫论》、《日食参考说》等。